Десять наиболее распространённых ошибок при валидации очистки!
2026-03-15
В данной статье представлены десять наиболее распространённых ошибок при валидации очистки, в том числе:
1. Начало работ по валидации очистки без наличия надлежащего и заранее утверждённого плана или протокола
2. Начало работ по валидации очистки до определения необходимых предварительных условий
3. Процедуры очистки недостаточно подробны и/или не задокументированы для проведения валидации очистки
4. Проведение испытаний по валидации очистки для каждого продукта
5. Объединение очистки и дезинфекции в один процесс
6. Учет только остатков АФИ при оценке химических остатков
7. Прямое применение LD50 при расчете токсичности MACO
8. Необходимость применения концепции технологической цепочки при расчете площади поверхности и пределов остаточных веществ для всех технологических процессов производства лекарственных средств
9. Достаточность промывочной воды для подтверждения эффективности процесса очистки
10. Необходимость использования аналитических методов, специально предназначенных для остаточных веществ, подлежащих анализу
Распространенные ошибки при реализации планов валидации очистки
Введение
С момента первых обсуждений валидации очистки в начале 1990-х годов, даже после публикации руководства FDA в 1993 году, в применении требований к валидации очистки (CV) наблюдается значительная путаница. Некоторые предприятия используют неверные или неэффективные методы при реализации программ CV из-за неправильного понимания процедур проверки чистоты и/или применения чрезмерно консервативного подхода, предъявляющего нереалистичные требования к ресурсам. В данной статье будут рассмотрены некоторые из наиболее распространенных ошибок и недостатков в стратегиях реализации программ CV.
1.Начало мероприятий по валидации очистки в отсутствие надлежащего и заранее утвержденного плана или схемы
Когда завод принимает решение (или по требованию регулирующих органов) начать мероприятия/программу по валидации очистки, первая мысль, которая приходит в голову, — это как можно быстрее завершить работу. Слишком поспешные действия приводят к разработке плана выполнения задачи без надлежащего планирования и выработки стратегии. Это может привести к тому, что мероприятия будут выполнены не в полной мере и не принесут добавленной стоимости, а в конечном итоге компания потратит время на совершенно ненужные задачи. Надлежащей практикой является разработка процесса реализации данного плана.
Технологический процесс представляет собой матрицу, включающую все комбинации оборудования и процедур очистки, используемые для производства всех выпускаемых продуктов. При необходимости можно использовать группировку по линейкам продуктов. Это основной этап выбора комбинаций оборудования и процедур очистки (включая продукты с наихудшими характеристиками для каждой задачи CV, определённой в схеме CV). Например, я работаю на заводе, где производится 2000 наименований лекарственных препаратов, ассортимент которых постоянно меняется. После разработки этих матриц мы предложили 16 комбинаций для тестирования с использованием конкретной схемы CV.
В некоторых случаях можно также применять метод группировки оборудования. Например, мы можем выбрать одно устройство (или комбинацию нескольких компонентов) из группы похожих устройств для тестирования, если между ними нет значительных различий в размерах.
Следующим шагом является ответ на вопрос, какой компонент продукта будет служить целью для обнаружения остаточных веществ. Обратите внимание, что при количественном определении рецептуры готового продукта использование термина «продукт» является некорректным.
Исходя из этого выбора, можно приступить к поиску аналитических методов, позволяющих определять уровень остаточных количеств этих целевых компонентов. Для этого необходимо установить допустимые пределы остаточных количеств (также называемые максимальным переносом или MACO), чтобы эти методы могли точно обнаруживать остаточные количества, не превышающие установленные пределы.
Одновременно с разработкой/валидацией/подтверждением аналитических методов необходимо проверить процедуры очистки оборудования, чтобы определить, являются ли они достаточно подробными, включают ли все необходимые ключевые параметры (время, температура, время контакта, скорость потока/давление), и прошел ли персонал соответствующее обучение по их выполнению. В частности, для процедур ручной очистки точность и полнота деталей в документации имеют решающее значение для подтверждения соответствия и обеспечения того, чтобы каждый этап процесса считался «валидированным». Следует помнить, что при использовании моющих средств необходимо также учитывать остатки моющих средств, для чего требуется разработка аналитических методов для их обнаружения. Поставщики моющих средств могут оказать поддержку в этом вопросе.
Программы/процедуры обучения по уборке должны быть пересмотрены и доработаны с целью включения в них надлежащего уровня сложности и проверок, необходимых для правильного выполнения уборки. Кроме того, необходимо разработать методы проверки времени сохранения загрязнения и времени сохранения чистоты.
После успешного выполнения всех этих шагов можно приступить к разработке конкретных схем CV, в которых каждый документ будет отражать уровень сложности, соответствующий сочетанию оборудования и процедуры уборки с выбранным наихудшим продуктом.
2.Перед началом выполнения конкретных мероприятий/программ по валидации очистки необходимо определить предварительные условия.
Как указано выше, предварительные условия плана CV должны быть установлены на как можно более раннем этапе. Кроме того, необходимо подтвердить эти предварительные условия, а также зафиксировать такое подтверждение в документации по выполнению каждой программы CV. К предварительным условиям, которые необходимо проверить в рамках каждой программы CV, относятся:
Соответствие конструкции оборудования применяемой процедуре очистки. Например, для CIP считается достаточным, чтобы конструкция оборудования отвечала определенным требованиям. Если установлена стационарная система CIP, была ли она валидирована? То же самое относится и к использованию автономных модулей CIP. Требования к надлежащему проектированию также применимы к самим модулям CIP.
Методы анализа выбранных целевых компонентов и моющих средств (если применимо) были валидированы/подтверждены. Эти методы позволяют обнаруживать целевые компоненты с пределом обнаружения, ниже предельного значения для этих остатков. Оборудование, используемое в лаборатории, также было валидировано.
Процедура очистки является адекватной, содержит все детали и необходимые параметры, а документация позволяет подтвердить, что письменная процедура соблюдается.
Персонал прошел обучение по методам анализа, отбору проб и процедурам очистки (если применимо).
Все используемые приборы откалиброваны.
3.Проверка эффективности очистки невозможна, если процедура очистки не является достаточно подробной и/или не документирована
За много лет работы по оценке процессов очистки и верификации очистки я встречал множество представителей компаний, которые не понимали важности обеспечения внедрения надлежащих процедур очистки до начала мероприятий по верификации очистки. Практически во всех случаях требовалось внести изменения в процедуры очистки. Крайне важно понимать, как разрабатываются этапы очистки, условия/параметры и документация. В большинстве случаев компании просто применяют привычные им процессы очистки, не разрабатывая плана очистки. Однажды одна компания использовала минеральное масло в качестве «моющего средства». Когда потребовалось демонтировать трубопроводы рециркуляции смесительной емкости, из них вытекли различные остатки, поскольку эти трубопроводы никогда не демонтировались для очистки. К счастью, в последнее время все больше компаний начинают понимать важность этой работы, хотя и после того, как потратили значительное количество времени и ресурсов на попытки валидации нечетко определенных процессов очистки. Некоторые ключевые решения при определении процедур очистки:
Осуществляется ли очистка вручную? Если да, необходимо тщательно проанализировать процедуру, чтобы убедиться, что персонал может последовательно выполнять все этапы.
Если очистка осуществляется с помощью автоматизированных систем, таких как модули CIP или стационарные установки? В этом случае необходимо проанализировать процедуру с разных точек зрения, включая работу системы, а также данные, которые необходимо собирать и проверять. Иногда такое оборудование оснащено системами онлайн-контроля TIOC и/или проводимости, которые можно использовать для постоянного мониторинга процесса очистки.
4.Проведение испытаний по валидации очистки для каждого продукта
Многие компании по-прежнему проводят исследования/разрабатывают программы CV для каждого продукта. При небольшом количестве продуктов это возможно, но чаще всего проведение исследований CV для каждого продукта может оказаться весьма нецелесообразным (и практически невозможным). Это одна из основных причин, по которой необходимо разработать стратегию/план на самом раннем этапе, до начала каких-либо действий (см. шаг 1 выше). Задайте себе вопрос: — Должны ли мы проводить программу проверки очистки для каждого продукта? Ответ — нет. Как упоминалось выше, стратегия заключается в том, чтобы сначала выбрать комбинацию оборудования и процедур очистки, которые будут подвергаться проверке. Затем можно выбрать продукты на основе метода «наихудших условий», в противном случае потребуется тестировать каждый продукт.
5.Объединение очистки и дезинфекции в один процесс
Объединение очистки и дезинфекции в один процесс является распространенной ошибкой. Хотя можно сказать, что очистка и дезинфекция объединены в один этап, цели этих двух этапов совершенно разные. Некоторые компании ошибочно полагают, что после объединения двух этапов оборудование может простаивать дольше. Это не является надлежащей практикой. Очистка направлена на удаление остатков предыдущего продукта (а также моющего средства) при максимальном времени нахождения в загрязненном состоянии. Дезинфекция же связана с состоянием оборудования перед следующим использованием, особенно с точки зрения микробиологии.
Как только программа CV подтвердит эффективность очистки при максимальном времени нахождения в загрязненном состоянии, факт простоя оборудования в течение некоторого времени приведет к целому ряду совершенно других проблем:
Как долго оборудование простаивает? В каких условиях оно хранится?
Как такое сочетание времени простоя и условий хранения влияет на микробиологическую нагрузку на поверхности оборудования?
В качестве оптимального решения многие компании разрабатывают процедуры/этапы дезинфекции перед повторным использованием оборудования, которые проходят отдельную валидацию, отличную от валидации очистки. Либо, по истечении срока поддержания чистоты в наихудших условиях, они могут отдельно проверить микробиологическую нагрузку на поверхности оборудования, чтобы определить необходимость проведения дезинфекции. Если тест не проходит, применяются дезинфекционные меры. Разумеется, эти соображения будут зависеть от типа производимой продукции/технологического процесса (от местных лекарственных средств, твердых пероральных препаратов до более критичных стерильных продуктов, особенно тех, которые подвергаются стерильному розливу).
6.При оценке химических остатков учитываются только остатки АФИ
В некоторых случаях остатки, которые необходимо учитывать в рецептуре продукта или на производственных объектах АФИ, будут представлять собой само АФИ, но это не всегда так. Необходимо учитывать и другие компоненты рецептуры, которые могут быть сложнее очистить, представлять собой вещества с более высокой токсичностью или просто присутствовать в более высоких концентрациях по сравнению с АФИ. В таких случаях рекомендуется проводить анализы АФИ и компонентов рецептуры в условиях наихудшего сценария на основе этих стандартов.
7.Прямое использование LD50 при расчете предельно допустимой концентрации (MACO)
Расчет предельно допустимой концентрации гораздо сложнее, чем это представляют себе большинство компаний. Недостаточно просто взять значение LD50 из справочных источников или паспорта безопасности материала (MSDS), подставить его в формулу и использовать произвольно выбранный эмпирический коэффициент. Фактически, эта формула включает как минимум один эмпирический коэффициент, что требует тщательного рассмотрения со стороны высококвалифицированных научных аналитиков, таких как токсикологи. Если токсичность какого-либо компонента рецептуры считается относительно высокой, рекомендуется привлечь экспертов.
8. При расчете площади поверхности и предельных значений остаточных количеств для всех технологических процессов по производству лекарственных средств следует применять концепцию технологической цепочки
Некоторые отраслевые эксперты утверждают, что концепцию технологической цепочки «необходимо» применять. Однако эта концепция может быть применима не во всех случаях. В частности, при расчете общей площади поверхности всей цепочки технологического оборудования с целью учета общего количества остатков по всей цепочке. Например, концепция технологической цепочки имеет смысл, если очистка фактически осуществляется как «технологическая цепочка», что в большинстве случаев не соответствует действительности. Поскольку очистка каждого устройства различается, рекомендуется проверять очистку каждого устройства отдельно.
9. Достаточно ли промывочной воды для подтверждения эффективности процесса очистки
Решение о том, достаточно ли промывочной воды для подтверждения эффективности процедуры очистки и снижения уровня остаточных веществ до приемлемого уровня, зависит от нескольких факторов, таких как конструкция/физические характеристики оборудования и состав препарата. Есть ли труднодоступные места, с которыми промывочная вода не может соприкасаться, и которые необходимо протирать ватными тампонами? Полностью ли растворимы выбранные компоненты препарата в условиях промывки?
Окончательное решение будет приниматься с учетом этих вопросов, а также рисков, связанных с самим продуктом (инъекционные препараты и препараты для местного применения).
10. Метод анализа должен быть специфичным для тестируемых остаточных веществ.
Этот вопрос широко обсуждается в отрасли, и общее мнение таково: если можно разработать или найти неспецифический метод, позволяющий обнаружить или рассчитать целевые остаточные вещества при используемых условиях отбора проб, то этот метод можно использовать. Такое решение сократит время, необходимое для выполнения плана CV, что имеет значительное влияние. Еще одной причиной для рассмотрения возможности использования неспецифического метода является то, что для некоторых операций разработка и валидация специфического метода для каждого остатка потребует значительных затрат времени и ресурсов, которые у них может не быть, при этом добавленная стоимость этой работы будет несоразмерна требуемым ресурсам.
